Почему на фоне клеточной терапии необходимо учитывать эпигенетические факторы?
Анализ клонов отдельных стволовых клеток показал: изменения метилирования при сенесценции носят стохастический характер.
Продолжительность жизни популяций МСК (мезенхимальных стволовых клеток) может сильно различаться из-за накопления (случайных) эпигенетических аберраций.
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12544
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Тканевые стволовые клетки ощущают свое окружение, и это восприятие влияет на дальнейшую судьбу и функции. Стволовые клетки накапливают эпигенетические воспоминания о различных событиях окружающей среды. Стволовые клетки несут память об их первоначальной нише, миграции, столкновениях с воспалением и адаптации к новой судьбе и задачам. Во время гомеостаза иммигрантные стволовые клетки функционально и транскрипционно аналогичны нативным клеткам, но при будущих атаках они высвобождают дискретные эпигенетические воспоминания, чтобы усилить физиологический ответ и повлиять на приспособленность тканей.По мере того, как стволовые клетки волосяных фолликулов покидают свою нишу, мигрируют, чтобы восстановить поврежденный эпидермис, и перебираются в нем на долгое время за границей, они накапливают долговременные эпигенетические воспоминания о каждом опыте, достигая высшей точки после восстанавливают эпигенетические адаптации, которые поддерживают эпидермальную транскрипционную программу и поверхностный барьер. Каждое воспоминание отличается, отделимо и имеет собственное физиологическое воздействие, в совокупности наделяя эти стволовые клетки повышенной регенеративной способностью заживлять раны и расширяя их задачи по регенерации тканей по сравнению с их наивными аналогами.
www.science.org/doi/10.1126/science.abh2444
ОМОЛОЖЕНИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Дисфункция стволовых клеток – признак старения. Эпигенетические изменения играют решающую роль в потере функции стволовых клеток с возрастом. Митохондриальный стресс, связанный со старением, вызывает опосредованное лизосомами снижение CiC, митохондриального переносчика цитрата, в МСК костного происхождения. Это приводит к дефициту ацетил-КоА в ядре и гипоацетилированию гистонов. Измененный эпигеном приводит к дифференцировке стволовых клеток, благоприятствующей адипогенезу и неблагоприятной для остеогенеза. Восстановление ядерного ацетил-КоА посредством эктопической экспрессии CiC или добавления ацетата к МСК в культуре омолаживает МСК, восстанавливая потенциал для эффективной дифф-ки по остеогенному клону. Цитрат, который, как недавно сообщалось, продлевает продолжительность жизни у дрозофилы, химически включает ацетил-КоА и может оказаться полезным для восстановления цитоплазматических и ядерных уровней ацетил-КоА. Следует установить общую применимость дефекта CiC к старым клеткам, особенно стволовым клеткам.
Хроматиновое ремоделирование из-за деградации цитратов нарушает остеогенез выдержанных мезенхимальных стволовых клеток. doi.org/10.1038/s43587-021-00105-8
Старение сопровождается общим снижением функции многих клеточных путей. Старые мезенхимальные стволовые клетки демонстрируют пониженную доступность хроматина и более низкое ацетилирование гистонов, особенно на промоторах и энхансерах остеогенных генов. Снижение ацетил-я гистонов происходит из-за нарушения экспорта митохондриального ацетил-КоА из-за более низких уровней цитратного носителя (CiC). В старых клетках наблюдается усиленная лизосомная деградация CiC, которая опосредуется митохондри-ми везикулами. Восстановление цитозольных уровней ацетил-КоА либо за счет экзогенной экспрессии CiC, либо за счет добавления ацетата, реконструирует ландшафт хроматина и устраняет дефекты остеогенеза старых МСК. Результаты показывают зависящую от возраста связь между контролем качества митохондрий, хроматином и судьбой СК, которые связаны между собой посредством CiC.
www.nature.com/articles/s43587-021-00105-8