ТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 И 2 типов и ОСЛОЖНЕНИЙ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ

Клеточная терапия стволовыми клетками при сахарном диабете 1 типа существенно дополняет курс терапии как в качестве иммунотерапии (подавляя и ремоделируя аутоиммунную реакцию организма), так и как средство увеличения общего количества дееспособных В-клеток продуцирующих инсулин.

Клиника/лаборатория в Бангкоке 2020

Для пациентов с СД 2 типа клеточная терапия успешно применяется не только для терапии основного заболевания, но и санации последствий (сосудистые и трофические нарушения) длительной декомпенсации. А применение метолов клеточной терапии при СД 2 типа в начальной стадии приводит не только к длительной ремиссии и стойкой компенсации, но и полному излечению заболевания наряду с ограничением питания, двигательной активностью и использованием фарм. препаратов в течение 3-18 мес.

В случае с СД 1 типа (аутоиммунное заболевание) клеточная терапия способствует переводу в длительную ремиссию и стойкую компенсацию, а также в ряде случаев к отмене инсулинотерапии на фоне иммунотерапии. Предупреждение: в случае СД 1 клеточная терапия не рассматривается как моно-терапия заболевания.

МЕТААНАЛИЗ ПОДТВЕРДИЛ БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 и 2 типов

Ученые включили 10 исследований в метаанализ (4 исследования по СД1 и 6 по СД2, с 239 участниками) для изучения эффективности терапии мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) при лечении сахарного диабета. Согласно сводным оценкам, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в группе, получавшей МСК, был значительно ниже, чем в исходном состоянии (средняя разница (РС) = -1,51, 95% ДИ от -2,42 до -0,60, P = 0,001).

Уровень С-пептида натощак в группе, получавшей МСК, с СД1 был выше, чем в контрольной группе (SMD = 0,89, 95% ДИ от 0,36 до 1,42, P = 0,001), а их потребность в инсулине была значительно ниже, чем в контрольной группе. исходный уровень (SMD = -1,14, 95% ДИ от -1,52 до -0,77, P <0,00001).
Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток оказывает благотворное влияние на сахарный диабет, особенно СД1, и не вызывает побочных реакций.

stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-021-02342-5#:~:text=MSCs%20can%20improve%20the%20blood,sample%20sizes%2C%20and%20more%20trials.

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

Оптимальный терапевтический подход к T1D должен в идеале сохранить оставшиеся β-клетки, восстановить функцию β-клеток и защитить замещенные инсулин-продуцирующие клетки от аутоиммунитета. СК обладают иммунологическими и регенеративными свойствами, которые можно использовать для улучшения лечения СД1; действительно, SCs могут восстанавливать периферическую толерантность к β-клеткам посредством изменения иммунного ответа и ингибирования аутореактивной функции T-клеток. Кроме того, полученные из SC инсулин-продуцирующие клетки способны приживаться и обращать вспять гипергликемию. Мезенхимальные СК костного мозга обладают гипоиммуногенным фенотипом, а также широким спектром иммуномодулирующих способностей, было показано, что они излечивают модельных животных с диабетом без ожирения (NOD), и в настоящее время они проходят оценку в двух клинических испытаниях. Было показано, что СК пуповинной крови способствуют образованию регуляторных Т-клеток, тем самым обращая вспять гипергликемию у мышей NOD. Пациенты с СД1, получавшие СК пуповинной крови, также не проявляли каких-либо побочных реакций в отсутствие значительного влияния на гликометаболический контроль. Хотя гемопоэтические SCs редко возвращают гипергликемию у мышей NOD, они проявляют глубокие иммуномодулирующие свойства у людей; Пациенты с впервые гипергликемическим СД1 были успешно возвращены к нормогликемии с помощью аутологичной немиелоаблативной трансплантации гемопоэтических СК. Наконец, эмбриональные СК также открывают захватывающие перспективы, поскольку они способны генерировать чувствительные к глюкозе клетки, продуцирующие инсулин.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21862682/

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) являются наиболее широко используемыми стволовыми клетками человеческого тела благодаря простоте успешного выделения и размножения в течение многих лет. В частности, с 2012 года по настоящее время МСК широко используются в клинической практике для лечения различных заболеваний, включая болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ), болезнь Крона и остеоартрит коленного сустава. Здесь рассмотрено и обсуждено применение МСК при диабете. Сахарный диабет 1 типа, также известный как диабет 1 типа (СД1), представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунные клетки атакуют бета-клетки в островках Лангерганса (островки поджелудочной железы). Хотя диабет 2 типа (СД2) считается заболеванием, связанным с инсулинорезистентностью, несколько недавних исследований показали некоторую связь иммунной дисфункции с этим заболеванием. Следовательно, трансплантация МСК может быть полезным лечением как при СД1, так и при СД2. Трансплантация МСК в доклинических испытаниях и клинических испытаниях при СД1 и СД2 показала умеренное или значительное улучшение при диабете без побочных эффектов.

www.bmrat.org/index.php/BMRAT/article/view/144В новом клиническом исследовании на людях главное – регулируемая приемом пищи секреция инсулина дифференцированными стволовыми клетками.

Промежуточные результаты многоцентрового клинического исследования демонстрируют секрецию инсулина инплантированными клетками у пациентов с диабетом 1 типа. Безопасность, переносимость и эффективность имплантатов, которые состояли из клеток энтодермы поджелудочной железы, полученных из плюрипотентных стволовых клеток (PSC) человека, были протестированы на 26 пациентах. Хотя инсулин, секретируемый имплантатами, не оказывал клинического воздействия на пациентов, эти данные являются первым зарегистрированным свидетельством регулируемой приемом пищи секреции инсулина дифференцированными стволовыми клетками у пациентов-людей.   www.sciencedaily.com/releases/2021/12/211202113432.htm

СТОИМОСТЬ И ПРОТОКОЛ ВВЕДЕНИЯ

В разных клинических случаях, в зависимости от состояния пациента, показателей иммунной системы, возраста, мы используем разные клеточные технологии:

Технология применения стволовых клеток полученных из пуповинной крови/плаценты предполагает использование как собственного биоматериала, так и безопасного донорского. Ограничения возраста: от 5 лет. Пациенту проводится 1-2-х кратное введение в печень клеток, которые после 14-ти дневного репрограммирования продуцируют инсулин. Требуется госпитализация на 2 дня, имплантация проводится под местной анестезией под контролем УЗИ. В период реабилитации через-день проводятся процедуры в барокамере.

Технология использования собственных аутологичных стволовых клеток (ГСК) предполагает сепарацию 80 мл крови с последующей мобилизацией гемопоэтических стволовых клеток и трансдифференцировку в клетки, продуцирующие инсулин с последующей трансплантацией в поджелудочную железу. Требуется госпитализация на 2 дня, имплантация проводится под местной анестезией под контролем УЗИ. В период реабилитации через-день проводятся процедуры в барокамере.

Одновременно или позже может проводиться иммунотерапия (теплизумаб, тоцилизумаб) – требуется предварительное дообследование на предмет латентно протекающих инфекций, туберкулеза, контроль уровня IL-6, высокочувствительного СРБ.

Предупреждение: информация для специалистов. Технологии указанные на сайте предоставляются как услуга в странах, где это разрешено (лицензировано). Имеются противопоказания.

ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

ДИАБЕТИЧСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

Диабетическая нефропатия (ДН) является основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности. Хроническое воспаление считается ключевым причинным фактором в развитии и прогрессировании ДН, и дисбаланс макрофагов М1 / М2 (Mφ) способствует этому процессу. Сообщалось, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК) предотвращают повреждения почек посредством иммунорегуляции на диабетических моделях, но связаны ли эти преимущества с регуляцией Mφ, и основные пути передачи сигналов неизвестны. Здесь мы показали, что MSC вызывали Mφ в фенотипе M2 и предотвращали повреждение почек у мышей DN, но эти эффекты были отменены, когда Mφ истощались с помощью клодронатных липосом (Lipo-Clod), предполагая, что Mφ были необходимы для защиты почек MSCs при DN мышей. Более того, МСК, способствующие поляризации М2, были связаны с активацией фактора транскрипции EB (TFEB) и последующим восстановлением лизосомальной функции и аутофагической активности при Mφ. Кроме того, адоптивный перенос in vivo Mφ in vivo (Mφ от мышей DN + MSCs) или MφMSCs (Mφ, культивируемых с MSC in vitro) мышам DN улучшал функцию почек. В то время как нокдаун TFEB в Mφ значительно упразднил защитную роль MφMSC. В целом, эти результаты показали, что MSC подавляют воспалительный ответ и облегчают повреждение почек у мышей DN посредством TFEB-зависимого переключения Mφ.

stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/stem.3144

Использование плюрипотентных стволовых клеток в качестве неограниченного источника клеток для создания инсулин-продуцирующих клеток для имплантата является многообещающей альтернативой для лечения диабета. Однако для того, чтобы быть клинически значимыми, необходимо производить эти клетки, полученные из стволовых клеток, в достаточном количестве. Значительные успехи были достигнуты в протоколах дифференцировки, используемых для создания клеток, полученных из стволовых клеток, способных обращать вспять диабет на животных моделях и для тестирования в клинических испытаниях. В новой работе обсуждается потенциал как предшественников поджелудочной железы, полученных из стволовых клеток, так и более зрелых продуцирующих инсулин клеток для лечения диабета. Мы обсуждаем необходимость строгой оптимизации параметров биопроцесса и определяем некоторые критические параметры процесса и стратегии, которые могут влиять на критические атрибуты качества клеток с целью облегчения масштабируемого производства эндокринных клеток поджелудочной железы, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека.

www.stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.21-0161

Данные были получены от 14 из 21 пациента в группе ТСК и 15 из 21 пациента в контрольной группе, завершивших последующее наблюдение. Через 8 лет частота периферической нейропатии составила 7,1% (один из 14) в группе ТСК по сравнению с 46,7% (семь из 15) в контрольной группе ( P = 0,017). Частота диабетической нефропатии составила 7,1% (один из 14) в группе ТСК по сравнению с 40,0% (шесть из 15) в контрольной группе ( P = 0,039). Частота ретинопатии составила 7,1% (один из 14) в группе ТСК по сравнению с 33,3% (5 из 15) в контрольной группе ( P = 0,081). У 2 пациентов (2 из 14, 14,3%) в группе ТСК и 11 пациентов (11 из 15, 73,3%) в контрольной группе развилось как минимум одно осложнение ( P = 0,001). У одного и шести пациентов в группе ТСК и контрольной группе соответственно было не менее двух осложнений.P = 0,039).В группе лечения не было зарегистрировано злокачественных новообразований.

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1465324921008252?

МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ для ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА – ВОЗРАСТ и ЗДОРОВЬЕ ДОНОРА

 zakharov 08.03.2022

Суррогатные β-клетки могут быть получены из различных источников стволовых клеток. Мезенхимальные стромальные/стволовые клетки (МСК) широко доступны из нескольких тканей, безопасны и хорошо переносятся.

МСК могут дифференцироваться in vitro в клетки, продуцирующие инсулин (ИПК). У экспериментальных животных эффективность МПК, полученных из МСК человека (чМСК), в контроле химически индуцированного диабета была сравнима, если не лучше, с эффективностью β-клеток, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. Интересной особенностью МСК является их способность уклоняться от иммунного распознавания. Этот иммуно-привилегированный статус объясняется отсутствием у них экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса II, а также остеогенных молекул CD40, CD80 и CD86. Поскольку МСК можно собирать, размножать и хранить для использования, аллогенные МСК более практичны для клинического применения.

Хотя недифференцированные МСК не экспрессировали GAD65, дифференцированные МСК экспрессировали. GAD65 служит для превращения глутаминовой кислоты в гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, как считается, принимает участие в пролиферации и регенерации β-клеток и гомеостазе глюкозы.

 Эти данные свидетельствуют о том, что МПК, происходящие из МСК, проявляют некоторое биологическое сходство с наивными островками и могут быть затронуты теми же событиями, которые приводят к СД1. Этот вывод поднимает ключевой вопрос о том, могут ли иммуномодулирующие функции МСК и их производных МПК преодолевать аллогенные ответы и модулировать аутоиммунные пути, вовлеченные в СД1. МСК, полученные из разных источников, проявляют различные характеристики экспансии, дифференцировки, паракринные и иммунные характеристики.

Возраст донора также влияет на терапевтический потенциал полученных МСК. Выход hMSC, полученных путем аспирации костного мозга, снижается с возрастом. МСК, полученные от более молодых людей, имеют более высокую скорость пролиферации с более низким уровнем повреждения, опосредованного окислительным стрессом. Изменения при старении были связаны с репликативным старением MSCs.

AT-MSC, происходящие от ожирения, или от пациентов с диабетом 2 типа были менее эффективны в подавлении лимфоцитарной пролиферации, индукции макрофагов M2 и высвобождении TGF-β, чем у здоровых людей. 

Методы, используемые для выделения, размножения и сохранения МСК, также могут существенно влиять на качество и потенциальную терапевтическую эффективность МСК. 

Клонированные чМСК более эффективны, чем традиционно выделенные МСК, в регуляции реакции «трансплантат против хозяина». Оптимизация условий культивирования МСК также оказывает решающее влияние на функциональность МСК. МСК, культивируемые в условиях гипоксии, вынуждены переключаться на анаэробный метаболизм. Образовавшийся лактат направляет макрофаги к противовоспалительному фенотипу.

Рапамицин усиливает иммуномодулирующие функции МСК, повышая экспрессию ЦОГ-2 и индуцируя высвобождение PGE2. Авторы отметили, что длительное воздействие рапамицина не поддерживает этот эффект, и предположили, что только кратковременная инкубация МСК с рапамицином может улучшить иммуномодуляцию и представляет собой новый терапевтический инструмент.

Экзосомы, происходящие из МСК, переносят биомолекулы в ткани или клетки-мишени. Собственное содержание экзосом определяется биологическими компонентами цитоплазмы родительской клетки. Соответственно, прекондиционирование или генная инженерия МСК могут улучшить терапевтическую эффективность полученных из них экзосом. Совместное введение этих экзосом в сочетании с аллогенными МСК, происходящими из МСК, может предоставить дополнительный инструмент для усиления их иммуномодулирующих свойств.

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.690623/full